LA MORFOLOGIA
DELL'INTOLLERANZA AL GLUTINE

 



Dr. Vincenzo Villanacci

Istituto Anatomia Patologica
Università degli Studi
Brescia


Principale e insostituibile presidio diagnostico per la malattia celiaca è la valutazione morfologica della biopsia digiunale.
Il ruolo del patologo viene ad assumere un'importanza fondamentale per confermare o meno il sospetto clinico.
In particolare è da sottolineare come in questi ultimi anni si sia fatta strada l'idea che la lesione intestinale indotta dal glutine non è solo quella da tempo conosciuta caratterizzata dalla totale scomparsa dei villi intestinali ma si riconosce oggi, oltre ad una variabilità dell'espressione clinica della malattia, anche una variabilità nell'espressione del danno intestinale e di conseguenza del danno valutabile morfologicamente. Esiste infatti uno spettro di lesioni dipendenti dal glutine che va dal semplice aumento dei linfociti in una mucosa per il resto normale ( celiachia latente-potenziale ) fino al danno più severo descritto come atrofia totale della mucosa.
Esplicativo a questo riguardo è lo schema prodotto da Marsh, che qui riportiamo:



Tenendo presente questo schema passiamo ora a considerare gli aspetti più propriamente anatomo-patologici.

Innanzitutto sottolineiamo che è indispensabile per il patologo conoscere sempre le seguenti notizie.

  • motivo della biopsia: familiarità, storia di pregressa diagnosi di celiachia, sintomi (questi particolarmente importanti);
  • tests di laboratorio: xilosemia dopo carico, valori anticorpali AGA (IgA, IgG), positività o negatività per gli anticorpi endomisio (EMA); Transglutaminasi.
  • eventuale dieta attuale: libera da glutine, con glutine, durata della dieta.


Materiale bioptico



Tecnica della biopsia
Nei bambini al di sotto dei due anni la biopsia viene eseguita mediante l'impiego della capsula di Crosby-Watson per via perorale o mediante esofago-gastro-duodenoscopia. Al di sopra dei due anni la biopsia viene eseguita con esame endoscopico.Questa regola, tuttavia , non è categorica indirizzandosi oggi soprattutto verso l'esame endoscopico a qualsiasi età, esame che permette di poter esplorare anche ulteriori distretti anatomici dell'apparato gastro-enterico.

Sede della biopsia
La biopsia va sempre eseguita nella seconda e terza porzione duodenale, in quanto il bulbo e il duodeno prossimale possono essere fonte di erronee valutazioni.

Orientamento dei prelievi
E' fondamentale per una corretta valutazione istologica. Sarebbe consigliabile il posizionamento della o delle biopsie a seconda della tecnica utilizzata su filtri millipore di acetato di cellulosa (vedi sezione tecnica).

In questa fase alcuni laboratori utilizzano lo studio del campione bioptico al microscopio a dissezione di cui per completezza riportiamo lo schema delle alterazioni visibili con tale strumento.


Grading

Microscopio a dissezione

normale

villi di aspetto digitato

grado 1 di anormalità

villi talora convoluti con occasionali ponti

grado 2 di anormalità

villi di aspetto cerebroide

grado 3 di anormalità

mucosa piatta, villi assenti aspetto a "nido d'ape"


LESIONI ELEMENTARI



Microscopia ottica


Dal punto di vista della microscopia ottica considereremo prima l'aspetto della mucosa intestinale normale, poi i 3 quadri istologici progressivi che possono obiettivarsi in corso di malattia celiaca.

MUCOSA INTESTINALE NORMALE


Villi: aspetto digitiforme con rapporto tra l'altezza dei villi e quella delle cripte sempre a favore del villo (3/1 o più).
Enterociti: altezza normale 29-34 micron.
Infiltrato linfocitario intraepiteliale: si considera normale il rapporto tra 1 linfocita ogni 5 cellule epiteliali.o 35 – 40 linfociti ogni 100 cellule epiteliali.
Cripte ghiandolari: le cripte hanno fondamentalmente il compito di svolgere una funzione rigenerativa per cui è possibile riscontrarvi delle mitosi; in genere il range normale è di 1 a 4 mitosi per cripta. Accanto alle cellule epiteliali vi sono cellule endocrine, cellule Globet e cellule di Paneth, che però non hanno alcun valore per quanto attiene la malattia celiaca.
Lamina propria: normalmente si riscontrano plasmacellule, eosinofili, istiociti, mast cells e linfociti. Neutrofili sono generalmente assenti, fatta eccezione per i casi di duodenite attiva. Le plasmacellule sono la componente cellulare più numerosa, così come i linfociti, talora presenti sotto forma di aggregati linfoidi.
Passiamo ora a considerare gli aspetti patologici, seguendo i criteri formulati da Thompson alla luce delle più recenti acquisizioni di Marsh suddividendoli in tre quadri fondamentali.

MUCOSA INTESTINALE PATOLOGICA


A
(lesione di tipo I o infiltrativa)

  1. Villi architetturalmente nei limiti morfologici della norma
  2. Incremento del numero dei linfociti intraepiteliali (superiore a 2 per 5 cellule epiteliali o a 40 ogni 100 cellule epiteliali) (Fig. 1)




B

(lesione di tipo II o iperplastica)



  1. Villi architetturalmente nei limiti morfologici della norma
  2. Incremento del numero dei linfociti intra-epiteliali (superiore a 2 per 5 cellule epiteliali o a 40 ogni 100 cellule epiteliali )
  3. Iperplasia degli elementi ghiandolari( aspetto rigenerativo degli elementi ghiandolari evidenziata da riduzione dell'attività mucipara e da aumento del numero delle mitosi).


C



(lesione di tipo III o distruttiva)

  1. Atrofia dei villi di grado variabile associata ad iperplasia delle cripte ghiandolari;
  2. Enterociti di superficie di altezza ridotta, con brush-border irregolare e vacuoli citoplasmatici;
  3. Incremento del numero dei linfociti intraepiteliali ( come B ).
L'insieme dei tre fattori sopra descritti è coerente con celiachia o enteropatia glutine sensibile in senso stretto o attiva.
Questi 3 quadri per quanto schematici rappresentano le lesioni istologiche visibili in corso di celiachia ed è importante considerarli dinamici, progressivi tra loro in un senso e nell'altro e non statici in quanto funzione dell'esposizione quantitativa e temporale al glutine.
Riassumiamo quanto esposto nello schema seguente (da Marsh GUT 1990).



Infiltrativo
(Tipo 1)

Iperplastico
(Tipo 2)

Distruttivo
(Tipo 3)

Parenti prossimi di celiaci
Celiaci esposti a moderate dosi di glutine
Malattia celiaca non trattata
Pazienti celiaci trattati esposti a minime dosi di glutine
Dermatite erpetiforme senza enteropatia clinica
Celiaci trattati esposti ad elevate dosi di glutine
Dermatite erpetiforme senza enteropatia clinica
Dermatite erpetiforme con enteropatia clinica
Enteropatia tropicale
Enteropatia tropicale
Giardiasi
Giardiasi


Questa esposta è la classificazione universalmente riconosciuta per la diagnosi di celiachia sebbene recentemente sia stata proposta una modifica a tale schema da parte del Prof. Oberhuber che ha suddiviso la lesione tipo 3 di Marsh in tre sottogruppi.

3a

villi con lieve atrofia ed incremento patologico dei linfociti intraepiteliali (Fig.2).



3b

atrofia dei villi di grado moderato ed incremento patologico dei linfociti intraepiteliali (Fig. 3)



3c

atrofia totale dei villi. ed incremento patologico dei linfociti intraepiteliali ( Fig. 4 )



Quest'ultima classificazione, fermo restando tutti gli altri criteri morfologici descritti, permette forse di poter meglio descrivere lo spettro di lesioni in cui può manifestarsi la celiachia.
E' stato recentemente pubblicato un articolo da Goldstein N. e Underhill J. (American Journal of Clinical Pathology 116:63-71 2001), in cui viene proposta come ulteriore classificazione ,soprattutto nelle forme iniziali , la conta del numero dei linfociti intraepiteliali per 20 enterociti dall'apice di 5 villi scelti casualmente; riteniamo che questa nuova proposta sia almeno per ora da tralasciare per non complicare il già complesso universo della diagnosi istologica della celiachia e seguire la classificazione di Marsh modificata da Oberhuber.

APPENDICE:


A breve corollario di quanto esposto proponiamo di non usare più nella terminologia descrittiva il termine di sub-atrofia di per sé poco chiaro e fuorviante ma di specificare se il villo è normale o atrofico e in quest'ultimo caso il grado di atrofia da lieve a moderato a severo ; nell'eventualità di una atrofia severa è possibile usare il termine atrofia totale.
Di seguito riportiamo una proposta di schema descrittivo tenendo presente che è possibile fare anche una semplice descrizione del quadro morfologico in cui tuttavia siano riportati in sequenza gli stessi elementi morfologici riportati nello schema e concludendo con una compatibilità o meno con il quadro di una celiachia a fronte di dati clinici e di laboratorio completi.
È' importante che nella diagnosi non venga riportato il termine di celiachia ma solo le alterazioni istologiche riscontrate; il patologo ha il compito di fornire l'immagine di un momento nel divenire della malattia di cui la diagnosi finale spetta unicamente al clinico, pediatrico o dell'adulto, pertanto consigliamo o la compilazione di uno schema sul modello di quello che viene proposto o una descrizione precisa con eventuale indirizzo diagnostico e una diagnosi basata solo sulle alterazioni istologiche riscontrate.


COMPLICANZE OBIETTIVABILI ISTOLOGICAMENTE



Esistono numerose evidenze che la malattia celiaca dell'adulto, a differenza di quanto avviene nel bambino, soprattutto se diagnosticata tardi e ancora di più se non trattata da una tempestiva e rogorosa dieta aglutinata, è gravata da una mortalità superiore a quella della popolazione generale.
L'allontanamento del glutine dalla dieta quindi determina non solo un miglioramento del quadro bioptico e clinico, ma previene anche quelle complicanze che devono essere sempre sospettate se il paziente adulto continua a stare male nonostante la dieta:
  1. sprue collagenosica: il paziente non risponde più alla dieta e istologicamente si osserva tessuto fibroso nel contesto della parete intestinale a livello dello strato sottoepiteliale superficiale;
  2. digiunoileite ulcerativa: presenza di estese ulcerazioni della mucosa intestinale;
  3. linfoma: è la complicanza più grave e istologicamente va sempre sospettata di fronte ad una prevalenza di elementi linfocitari monomorfi atipici. In questi casi è utile la tipizzazione immunofenotipica della popolazione linfoide che è quasi sempre di tipo T (impiego di anticorpi su materiale fissato CD45RO/UCHL1;CD45/MT1;CD3 su materiale congelato CD4, CD8,…).
Queste in sintesi sono le lesioni intestinali con cui può manifestarsi la celiachia e in cui chiaramente il patologo ha un ruolo determinante, non fosse altro per escludere la possibilità di un malassorbimento sospettato clinicamente e magari evidenziare altre possibili cause quali ad esmpio parassitarie (Giardia Lamblia, Criptosporidium, Microsporidium), infettive (Malattia di Whipple), virali (Citomegalovirus, Herpes virus), idiopatiche (Morbo di Crohn), neoplastiche.
In ultima analisi il patologo è “ il medico che il paziente non vede mai, ma che spesso ha il compito di dettare l'ultima diagnosi capace di salvare una vita “ (da L'ultima Diagnosi di Arthur Hailey 1959); in questo caso è un anello importante della catena diagnostica per assicurare al gastroenterologo, al pediatra e al medico di base una diagnosi il più corretta possibile.

BIBLIOGRAFIA

TRATTATI:

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